Fatigue bei Multipler Sklerose: Eine ermüdende Herausforderung

von David Schmidt

Weltweit leben 2.8 Millionen Menschen mit Multipler Sklerose (MS). In Deutschland sind ca. 252 000, in der Schweiz ca. 15 200 und in Österreich ungefähr 13 500 Patient:innen davon betroffen. Diese Patientengruppe setzt sich aus in etwa 69% Frauen und 31% Männern zusammen. Die MS gilt dabei als die häufigste, zur Behinderung führende, neurologische Erkrankung bei jungen Menschen (MS International Federation / Atlas of MS, 2020).
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Patient:innen die an MS leiden, haben bekanntlich diverse Symptome. Nicht ohne Grund wird die MS (übersetzt: „vielfach harte Narben“) auch als Erkrankung der „tausend Gesichter“ bezeichnet (DMSG, 2021).
 
Die Symptome, als Folge der autoimmunen Entzündungsvorgänge bzw. des langfristigen Abbaus der Isolierschicht der Nervenbahnen, des Myelins, und der Axone im zentralen und peripheren Nervensystem, können sich unteranderem als Magen-Darmbeschwerden, Blasenstörungen, Missempfindungen an den Extremitäten, Spastiken, Muskelschwäche, unspezifische Schmerzen, Gleichgewichtsprobleme, Sehstörungen, kognitive Beschwerden/Einschränkungen, Gangunsicherheiten bzw. unsichere Bewegungen (Tremor, Ataxie), Depressionen und viele weitere Symptome zeigen.
Laut Zajicek et al. (2010) ist die Fatigue mit 80% das häufigste Symptom, und gemäss Wynia et al. (2008) das „schwächendste Symptom der Multiplen Sklerose“. Rottoli et al. (2016) sagen, dass die Fatigue für 55% der Patient:innen das störendste Symptom im Rahmen ihrer Erkrankung sei.
 
Wie zeigt sich Fatigue bei MS?
Die Fatigue beschreibt erst einmal „nur“ eine starke subjektive körperliche und mentale Erschöpfung, welche die Erkrankten regelmässig dazu zwingt, Pausen einzulegen und im schlimmsten Fall zur Arbeitsunfähigkeit führen kann (DMSG, 2021).
Mills und Young definierten 2007 die Fatigue bei Multipler Sklerose als, „reversible, motorische und kognitive Beeinträchtigung mit reduzierter Motivation und erhöhtem Ruhebedürfnis, die entweder spontan auftreten oder durch geistige oder körperliche Aktivität, hohe Luftfeuchtigkeit, akute Infektionen und Nahrungsaufnahme hervorgerufen werden. Die Fatigue kann jederzeit auftreten, ist aber in der Regel nachmittags schlimmer. Bei MS kann Fatigue täglich auftreten, besteht in der Regel seit Jahren und ist schwerer als jede prämorbide Fatigue.“
 
Welche Symptome zeigt die Fatigue?
Die Deutsche Multiple Sklerose Gesellschaft Bundesverband (2021) benennt die folgenden Symptome bei der MS-Fatigue:
-    Antriebs- und Energiemangel
-    Dauerhaft vorhandenes Müdigkeitsgefühl mit Auswirkung auf die geistige und körperliche Leistungsfähigkeit
-    Wärme verstärkt die Fatigue
-    Viele Patient:innen klagen täglich über die Symptome
-    Meist hält die Erschöpfung/Müdigkeit mehr als 6 Stunden am Tag an
-    Die Beschwerden verstärken sich meist zum Abend hin
-    Rückzug aus dem sozialen Umfeld
-    In einzelnen Fällen eine frühzeitige Bereitung
 
Wie wird die Fatigue unterteilt?
Rottoli et al. (2016) unterteilt sie in eine primäre und eine sekundäre Fatigue. Bei der primären Form ist die Fatigue spezifisch für die MS, wenn keine anderen erkennbaren Ursachen vorhanden seien. Bei der sekundären Art, entsteht diese als Folge anderer Beschwerden bzw. Komorbiditäten im Rahmen der MS. Die Mechanismen der sekundären Fatigue für die einzelnen anderen Symptome aufzugleisen, sprengt leider den Rahmen dieses Blogs.
 
Schauen wir uns daher die primäre Form etwas genauer an: Bei der primären Fatigue ist die dahinter stehende Pathophysiologie hochkomplex und noch nicht ganz verstanden. Es zeigen sich allerdings einige hochinteressante und spannende Besonderheiten und Veränderungen im Labor, wie auch bei funktionellen MRT-Aufnahmen des zentralen Nervensystems bei betroffenen Patient:innen.

Es werden in der Literatur periphere und zentrale Mechanismen genannt und diskutiert, die sehr wahrscheinlich die primäre Fatigue bei MS beeinflussen. Anomalien im zentralen Nervensystem stehen besonders in Verdacht, die pathophysiologischen Vorgänge massgeblich mit zu beeinflussen. Besonders die Frontalregion zeigte in mehreren neurophysiologischen Studien eine gesteigerte Aktivität, während der Vorbereitung und Ausführung von motorischen Aktionen bei Patient:innen mit Fatigue, im Vergleich zu Betroffenen ohne Fatigue (Leocani et al., 2001; Thickbroom et al., 2006; Perretti et al., 2004; Liefert et al., 2005).
 
Funktionelle FDG-PET-Scan Aufnahmen (Hallo Science-Nerds! Übersetzung: Fluordeoxyglucose-Positronen-Emissions-Tomographie) geben klare Hinweise darauf, dass Fatigue als ein zentraler Punkt bei MS anzuerkennen ist. Bei Patient:innen mit einer primären Fatigue kommt es zu einer deutlichen Abnahme der Stoffwechselvorgänge im medialen und lateralen präfrontalen Kortex, des prämotorischen Kortex und des Putamen, sowie des rechten ergänzenden motorischen Bereichs (Roelcke et al., 1997). Des Weiteren zeigen diese Spezialaufnahmen, dass Patient:innen mit MS und einer Fatigue schon bei einfachen motorischen Aufgaben eine geringere Aktivität der kontralateralen sensomotorischen kortikalen Bereiche und des Thalamus aufweisen. Die Forscher vermuten, basierend auf diesen Aufnahmen von Filippi et al. (2002), pathophysiologische Zusammenhänge zwischen einer Unterbrechung des kortiko-subkortikalen Kreislaufs und der Fatigue, bei gleichzeitig läsionsbedingt abnormaler Rekrutierung frontothalamischer Leitungsbahnen. Die bei einigen MS-Patient:innen bereits früh, durch MR-Spektroskopien, nachweisbaren axonalen Dysfunktionen bestätigen diese Theorie (Tartaglia et al., 2004; Derache et al., 2013). 

Weitere, der modernen Radiologie zu verdankende Erkenntnisse, beziehen sich auf die graue und weisse Masse bei an Fatigue leidenden MS-Patient:innen, im Vergleich zu Gesunden und „fatigue-freien“ MS-Patient:innen. Sie fanden signifikante Atrophien im Bereich des rechten Nucleus accumbens (Teil des dopaminergen Kreislaufs von präfrontaler Kortex, Amygdala und zentralem Pallidum). Dieser Teil des Gehirns ist vor allem für die Steuerung von Motivation und Belohnung verantwortlich (Rocca et al., 2014; Salamone et al., 2007).

Dopaminmangel steht im Verdacht, an der Entwicklung einer primären Fatigue beteiligt zu sein. Die weiteren krankheitstypischen zentralen Entzündungsprozesse, mit ihren MS-typischen Läsionen, in den Bereichen des Thalamus, der Basalganglien und des frontalen Kortex scheinen ursächlichen Einfluss auf die primäre zentrale Fatigue zu haben (Leocani et al., 2008).
 
In Laboruntersuchungen konnten Hessen et al. 2006 nachweisen, dass Patient:innen mit einer MS-Fatigue deutlich höhere Werte von Interferon (IFN) Gamma und Tumornekrosefaktor Alpha aufwiesen, als Patient:innen mit MS ohne Fatigue (Heesen, 2006). Interleukin 6 konnte dagegen nicht als entscheidender Faktor bei der Fatigue bestätigt werden. Zwar sind die Konzentrationen, vor allem bei Rezidiven, erhöht, allerdings schwanken die Werte zu stark, als das eine belastbare Verbindung hergestellt werden kann.

Weitere hochinteressante Erkenntnisse aus den Forschungslaboren zeigen den Einfluss von oxidativem Stress auf die menschlichen Zellen. Bei MS-Patient:innen, insbesondere bei Frauen, mit Fatigue zeigten sich, einerseits erhöhte Homocysteinspiegel und, daraus resultierend, eine erhöhte Lipidperoxidation (Tomic et al., 2012). Bei diesem chemischen Prozess werden freie Radikale aus Lipiden gebildet. Wenn die Möglichkeiten des endogenen Antioxidanssystems überstiegen werden, setzt sich eine hochpathologische Kettenreaktion in Gang und die freien Fettsäureradikale schädigen die Zellmembranen. Die Folgen dieses oxidativen Stresses können zu einer Inaktivierung der Natrium-Kalium-Pumpe, welche entscheidend für die Muskulatur ist, und zu Dysfunktionen unserer Kraftwerke der Zellen, den Mitochondrien, führen. Diese pathologischen Vorgänge können eine Erklärung für die periphere und zentrale Erschöpfung sein und des Weiteren zu Schäden im zentralen Nervensystem führen (Dudman et al, 1993; Morris et al, 2015).

Einen weiteren möglichen Grund für die primäre Fatigue führen Tellez und Kollegen (2006) an. Sie stellen die im Labor gefundenen niedrigen Serumspiegel von Dehydroepiandrosteron, ähnlich wie beim chronischen Müdigkeitssyndrom, in Verbindung zur anhalten Erschöpfung bei MS-Patient:innen. Einen letzten Unterschied fanden ein Jahr zu vor, 2005, Gottschalk et al. in einer Fehlregulation in der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse. Sie konnten zeigen, dass MS-Patient:innen mit einer Fatigue signifikant höhere adrenokortikotrope Hormonspiegel, verglichen mit „fatigue-freien“ MS-Patient:innen aufwiesen.
 
Wie kann ich die Fatigue bei meinen Patient:innen bewerten?
Die meisten Studien verwendeten entweder die FSS (Fatigue Severity Scale) oder MFIS (Modified Fatigue Impact Scale) als Instrumente zur Fatiguebewertung. Die neun Fragen des FSS messen und vergleichen die Intensität der Fatigue mit der funktionellen Beeinträchtigung. (Mills et al., 2009) Das MFIS hat sich bei der Bewertung kognitiver und körperlicher Aspekte von Erschöpfung als wertvoll erwiesen, jedoch nicht bei der allgemeinen Müdigkeit (Mills et al., 2010). Dieser Test kann die Teilbereiche „physisch“, „kognitiv“ und „psycho-sozial“ einzeln bewerten, welche dafür aber in ihren Ergebnissen sehr stark miteinander korrelieren. Ob die Unterteilung dann noch Sinn macht, ist etwas fraglich. Laut Learmonth et al. (2013) und Rietberg et al. (2010) sind der FSS und MFIS in ihren Aussagen vergleichbar. Einzig bei Elbers et al. (2011) ist der validierte FSMC (Fatigue Scale for Motor and Cognitive Functions) bei Menschen mit MS empfindlicher und spezifischer als vergleichbare Assessments. Diese Skala diene der Abschätzung der Schwere der kognitiven und motorischen Auswirkungen durch MS-induzierte Fatigue und sei sehr spezifisch und sensitiv.
Wichtiger Hinweis unsererseits: Bitte beachtet bei diesen Assessments, dass die Urheberrechte gewahrt bleiben und die Nutzung der Fragebögen mitunter kostenpflichtig sein kann. Bitte informiert Euch unbedingt vor deren Nutzung! Vielen Dank!

Welche Therapie wird empfohlen?
Beginnen wir mit der sekundären Form der Fatigue: Hier ist es entscheidend, die Fatigue auslösende bzw. -verstärkende Ursache zu behandeln. Bei Spastiken, Neuralgien oder muskuloskelettalen Beschwerden werden häufig Medikamente, wie z.B. Amantadine, Modafinil oder Pemoline, verabreicht. Deren Wirksamkeit wird allerdings von einigen Studien in Frage gestellt. Zwar scheinen die Mittel besser als Placebos zu wirken, die klinische Signifikanz ist aber nicht final geklärt. Des Weiteren sind die Nebenwirkungen nicht zu unterschätzen und ähneln MS-typischen Krankheitssymptomen (Asano & Finlayson, 2014; Branas et al., 2000; Stankoff et al., 2005; Möller et al., 2011; Mücke et al., 2015). Physiotherapie kann bei den genannten Schmerzproblematiken helfen (Rottoli et al., 2016).
 
Andere Beschwerden, wie Depressionen, Schlafproblematiken oder andere psychische Erkrankungen, werden mit Entspannungstechniken und psychotherapeutischen Therapieformen wie der kognitiven Verhaltenstherapie behandelt. Bei Knoop et al. (2011) zeigten sich diesbezüglich positive Effekte.
Die Physiotherapie kann laut Rottoli et al. (2016) wie bei den beschriebenen Schmerzproblematiken auch hier unterstützend wirken.
Nebenwirkungen von Medikamenten können ebenfalls Einfluss auf eine sekundäre Fatigue bei MS nehmen und müssen zwingend ärztlich behandelt werden. Wir Physiotherapeut:innen sollten uns mit diesbezüglichen Empfehlungen zurückhalten und wie der Schuster bei seinen Leisten bleiben.
 
Als therapeutische Optionen bei der primären Fatigue zeigten sich laut Heine et al. (2015) Vorteile beim Ausdauertraining, bei Yoga und Gleichgewichtstraining. Krafttraining und aufgabenorientiertes Training zeigten dagegen keine signifikanten Effekte. Dabei muss allerdings beachtet werden, dass die Studienqualitäten maximal moderater Qualität und nicht gleichmässig repräsentiert waren, in kleinen Gruppen durchgeführt und, speziell das Kraft- und ADL-Training, nur mit wenigen Studien untersucht wurden. Andere Studien, wie die Literaturrecherchen von Andreasen et al. (2011) und Kjolhede et al. (2012) zeigten hingegen positive Ergebnisse in Bezug auf Krafttraining bei Fatigue. Aufgrund des weithin bekannten Benefits von Krafttraining bei MS, sollte dieses ein fester Bestandteil des Trainingsprogramms der Patient:innen sein und auch langfristig bleiben.
 
Heine et al. (2015) nennt drei dominierende Hypothesen, warum Training bei einer MS-Fatigue wirken könnte:
1.      Ausdauertraining verbessert die Energiereserven bzw. Ausdauerfähigkeit, welche im Gegenzug eventuell einen positiven Einfluss auf die Fatigue hat (Andreasen et al., 2011).
2.      Bewegungstherapie kann neuroprotektive Mechanismen induzieren, die langfristige Behinderungen reduzieren (White und Castellano, 2008a; White und Castellano, 2008b).
3.      Drittens kann Bewegungstherapie die Deregulierung der HPA-Achse normalisieren (Gottschalk et al., 2005). Diese Hypothesen beruhen weitgehend auf der Annahme, dass die tatsächliche Bewegungstherapie von ausreichender Dauer, Dosis und Intensität ist, um solche Veränderungen herbeizuführen.

Generelle Empfehlungen für Bewegung vom American College of Sports Medicine: Es empfiehlt Erwachsenen, an fünf oder mehr Tagen pro Woche ein Herz-Kreislauf-Training mit mittlerer Intensität während 30 Minuten zu absolvieren, insgesamt 150 Minuten oder länger pro Woche. Alternativ kann auch ein Herz-Kreislauf-Training mit kräftiger Intensität während 20 Minuten oder länger pro Tag an drei oder mehr Tagen pro Woche (75 Minuten oder länger pro Woche) oder eine Kombination aus mässiger und kräftiger Intensität (Garber et al., 2011) durchgeführt werden.

In den Arbeiten von Andreasen et al. (2011) und Kjolhede et al.(2012), welche positive Resultate für das Krafttraining gezeigt haben, waren die Trainingsparameter wie folgt:

Andreasen et al. (2011): Drei inkludierte Studien, welche sich mit Krafttraining beschäftigten, haben mit ihren Teilnehmern wie folgt trainiert:
1.     Über 4 Wochen zweimal pro Woche zwei Sätze mit 10-12 RM (Wiederholungsmaximum) bei drei Übungen für die untere und obere Extremität;
2.     Über 8 Wochen zweimal pro Woche an fünf Geräten für die untere Extremität. 1. Woche: Ein Satz mit 6-10 Wiederholungen bei 50% MVC (maximale freiwillige Kontraktion). 2.-8. Woche: Ein Satz mit 10-15 Wiederholungen. Intensität in der zweiten Woche: 60% MVC und von der dritten bis achten Woche: 70%. Wenn 15 Wiederholungen erreicht wurden, konnte das Gewicht um 2-5% erhöht werden.
3.     Über 12 Wochen zweimal die Woche an fünf Geräten für die untere Extremität. 1.-2. Woche: Drei Sätze mit 10 Wiederholungen bei 15 RM. 3.-4. Woche: Drei Sätze mit 12 Wiederholungen bei 12 RM. 5.-6. Woche vier Sätze mit 12 Wiederholungen bei 12 RM. 7.-8. Woche vier Sätze mit 10 Wiederholungen bei 10 RM. 9.-10. Woche vier Sätze mit 8 Wiederholungen bei 8 RM. 11.-12. Woche drei Sätze mit 8 Wiederholungen bei 8 RM.

Kjolhede (2012) et al.:
1.     Über 8 Wochen zweimal die Woche mit acht Übungen und 2-3 Sätzen mit 6-10 Wiederholungen. Bei dieser kleinen Studie war die Drop-out-Rate mit 24% sehr hoch und auf der PEDro-Skala nur mit 4/10 bewertet.
2.     Die zweite und dritte von Kjolhede untersuchten Arbeiten, waren die ebenfalls von Andreasen et al. genutzten Arbeiten, welche hier oben an erster und dritter Stelle wiedergegeben werden.
Insgesamt ist leider zu sagen, dass die Aussagen zwar physio- und trainingstherapeutisch vielversprechend sind, zu diesem Thema aber viel zu wenige qualitativ hochwertige Studien existieren.

Bitte beachtet beim Training folgende Punkte:
Die Trainingsbedingungen sollten auf MS-Patient:innen ausgerichtet sein.

• der Raum sollte nicht zu warm und schon gar nicht heiss sein (notfalls mit Kühlweste trainieren)
• die passende Trinkmenge muss gewährleistet sein
• die Person soll sich im Raum wohl fühlen

All diese, vielleicht banal erscheinenden Punkte, können einen signifikanten Einfluss auf den Trainingserfolg haben (Noronha et al., 1968; Leavitt et al., 2015; Malkki, 2016). Lasst es nicht daran scheitern!

Wie lange hält der Trainingseffekt an und was müssen unsere Patient:innen wissen?
Wenn das Training gestoppt wird, hält der erreichte Effekt leider nicht lange an. Keine der Studien mit einer Nachbeobachtungsphase, zeigten im Anschluss eine Verringerung der Ermüdung in der Trainingsgruppe, verglichen mit der Kontrollgruppe. Bestenfalls wurden die festgestellten Fatigue-Unterschiede beibehalten. Daher sollte sich bei MS die Therapie hin zu dauerhaft den Lebensstil verändernden Interventionen entwickeln (Motl & Gosney, 2008). Das heisst, die Patient:innen müssen ihr intensives Training langfristig beibehalten und zu einem aktiveren und gesünderen Lebensstil wechseln, um ihren Zustand zu stabilisieren und bestenfalls zu verbessern. Kognitive Verhaltenstherapie, evtl. Medikamentenumstellungen und Physiotherapie bieten sich als weitere Optionen im individuellen Therapieprogramm.

Vielen Dank für Euer Interesse und viel Erfolg bei der Umsetzung!
 

 
 
 
Literatur
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